Beschrijving

Ribociclib (LEE01) is een zeer specifieke CDK4/6-remmer met IC50-waarden van respectievelijk 10 nM en 39 nM, en is meer dan 1000 keer minder krachtig tegen het cycline B/CDK1-complex.

In vitro

Behandeling van een panel van 17 neuroblastoomcellijnen met Ribociclib (LEE011) over een dosisbereik van vier log (10 tot 10.000 nM).Behandeling met ribociclib remt de substraataanhangende groei significant in vergelijking met de controle in 12 van de 17 onderzochte neuroblastoomcellijnen (gemiddelde IC50=306±68 nM, alleen rekening houdend met gevoelige lijnen, waarbij gevoeligheid is gedefinieerd als een IC50 van minder dan 1μM. Behandeling met ribociclib van twee neuroblastoomcellijnen (BE2C en IMR5) met aangetoonde gevoeligheid voor CDK4/6-remming resulteert in een dosisafhankelijke accumulatie van cellen in de G0/G1-fase van de celcyclus.Deze G0/G1-arrestatie wordt significant bij ribociclib-concentraties van respectievelijk 100 nM (p=0,007) en 250 nM (p=0,01).

CB17-immunodeficiënte muizen die BE2C, NB-1643 (MYCN geamplificeerd, gevoelig in vitro), of EBC1 (niet-geamplificeerd, resistente in vitro) xenotransplantaten dragen, worden eenmaal daags gedurende 21 dagen behandeld met Ribociclib (LEE011; 200 mg/kg) of met een voertuig controle.Deze doseringsstrategie wordt goed verdragen, aangezien er in geen van de xenotransplantaatmodellen gewichtsverlies of andere tekenen van toxiciteit worden waargenomen.Tumorgroei is significant vertraagd gedurende de 21 dagen van behandeling bij muizen die de BE2C of 1643 xenotransplantaten herbergen (beide, p<0,0001), hoewel de groei na de behandeling hervat werd.

Opslag

Chemische structuur