Achtergrond

Apixaban is een zeer selectieve en reversibele remmer van Factor Xa met Ki-waarden van respectievelijk 0,08 nM en 0,17 nM bij mens en konijn [1].

Factor X, ook bekend onder de naam Stuart-Prower-factor, is een enzym van de stollingscascade.Factor X wordt geactiveerd, door hydrolyse, in factor Xa door beide factor IX.Factor Xa is de geactiveerde vorm van de stollingsfactor trombokinase. Het remmen van factor Xa zou een alternatieve methode voor antistolling kunnen bieden.Direct Xa-remmers zijn populaire anticoagulantia [2].

In vitro: Apixabanha's vertoonden een hoge mate van potentie, selectiviteit en werkzaamheid op Factor Xa met een Ki van 0,08 nM en 0,17 nM voor respectievelijk Human Factor Xa en Rabbit Factor Xa [1].Apixaban verlengde de stollingstijd van normaal menselijk plasma met de concentraties (EC2x) van 3,6, 0,37, 7,4 en 0,4 M, die respectievelijk nodig zijn om de protrombinetijd (PT), gemodificeerde protrombinetijd (mPT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd ( APTT) en HepTest.Bovendien vertoonde Apixaban de hoogste potentie in plasma van mens en konijn, maar minder in plasma van ratten en honden in zowel de PT- als APTT-assays [3].

In vivo: Apixaban vertoonde de uitstekende farmacokinetiek met een zeer lage klaring (Cl: 0,02 l kg-1h-1) en een laag distributievolume (Vdss: 0,2 l/kg) bij de hond.Bovendien vertoonde Apixaban ook een matige halfwaardetijd met T1/2 van 5,8 uur en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 58%) [1].In de arterioveneuze shunttrombose (AVST), veneuze trombose (VT) en elektrisch gemedieerde carotis arteriële trombose (ECAT) konijnenmodellen, produceerde Apixaban antitrombotische effecten met EC50 van 270 nM, 110 nM en 70 nM op een dosisafhankelijke manier [3 ].Apixaban remde de factor Xa-activiteit significant met een IC50 van 0,22 M bij konijnen ex vivo [4].Bij de chimpansee vertoonde Apixaban ook een klein distributievolume (Vdss: 0,17 l kg-1), een lage systemische klaring (Cl: 0,018 l kg-1u-1) en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 59%) [5].

Referenties:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Ontdekking van 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidine-1-yl)fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), een zeer krachtige, selectieve, effectieve en oraal biologisch beschikbare remmer van bloedstollingsfactor Xa[J].Journal of medicinale chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Directe factor Xa-remmers als anticoagulantia [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, een orale, directe en zeer selectieve factor Xa-remmer: in vitro, antitrombotische en antihemostatische studies [J].Dagboek van trombose en hemostase, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolisme, farmacokinetiek en farmacodynamiek van de factor Xa-remmer apixaban bij konijnen [J].Journal of trombose en trombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Preklinische farmacokinetiek en farmacodynamiek van apixaban, een krachtige en selectieve factor Xa-remmer [J].Europees tijdschrift voor geneesmiddelmetabolisme en farmacokinetiek, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban is een zeer selectieve en reversibele remmer van Factor Xa met Ki-waarden van respectievelijk 0,08 nM en 0,17 nM bij mens en konijn [1].

Factor X, ook bekend onder de naam Stuart-Prower-factor, is een enzym van de stollingscascade.Factor X wordt geactiveerd, door hydrolyse, in factor Xa door beide factor IX.Factor Xa is de geactiveerde vorm van de stollingsfactor trombokinase. Het remmen van factor Xa zou een alternatieve methode voor antistolling kunnen bieden.Direct Xa-remmers zijn populaire anticoagulantia [2].

In vitro: Apixabanha's vertoonden een hoge mate van potentie, selectiviteit en werkzaamheid op Factor Xa met een Ki van 0,08 nM en 0,17 nM voor respectievelijk Human Factor Xa en Rabbit Factor Xa [1].Apixaban verlengde de stollingstijd van normaal menselijk plasma met de concentraties (EC2x) van 3,6, 0,37, 7,4 en 0,4 M, die respectievelijk nodig zijn om de protrombinetijd (PT), gemodificeerde protrombinetijd (mPT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd ( APTT) en HepTest.Bovendien vertoonde Apixaban de hoogste potentie in plasma van mens en konijn, maar minder in plasma van ratten en honden in zowel de PT- als APTT-assays [3].

In vivo: Apixaban vertoonde de uitstekende farmacokinetiek met een zeer lage klaring (Cl: 0,02 l kg-1h-1) en een laag distributievolume (Vdss: 0,2 l/kg) bij de hond.Bovendien vertoonde Apixaban ook een matige halfwaardetijd met T1/2 van 5,8 uur en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 58%) [1].In de arterioveneuze shunttrombose (AVST), veneuze trombose (VT) en elektrisch gemedieerde carotis arteriële trombose (ECAT) konijnenmodellen, produceerde Apixaban antitrombotische effecten met EC50 van 270 nM, 110 nM en 70 nM op een dosisafhankelijke manier [3 ].Apixaban remde de factor Xa-activiteit significant met een IC50 van 0,22 M bij konijnen ex vivo [4].Bij de chimpansee vertoonde Apixaban ook een klein distributievolume (Vdss: 0,17 l kg-1), een lage systemische klaring (Cl: 0,018 l kg-1u-1) en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 59%) [5].

Referenties:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Ontdekking van 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidine-1-yl)fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), een zeer krachtige, selectieve, effectieve en oraal biologisch beschikbare remmer van bloedstollingsfactor Xa[J].Journal of medicinale chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Directe factor Xa-remmers als anticoagulantia [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, een orale, directe en zeer selectieve factor Xa-remmer: in vitro, antitrombotische en antihemostatische studies [J].Dagboek van trombose en hemostase, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolisme, farmacokinetiek en farmacodynamiek van de factor Xa-remmer apixaban bij konijnen [J].Journal of trombose en trombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Preklinische farmacokinetiek en farmacodynamiek van apixaban, een krachtige en selectieve factor Xa-remmer [J].Europees tijdschrift voor geneesmiddelmetabolisme en farmacokinetiek, 2011, 36(3): 129-139.

Chemische structuur