Beschrijving

Ribociclib (LEE01) is een zeer specifieke CDK4/6-remmer met IC50-waarden van respectievelijk 10 nM en 39 nM, en is ruim 1000 keer minder krachtig tegen het cycline B/CDK1-complex.

In vitro

Behandeling van een panel van 17 neuroblastoomcellijnen met Ribociclib (LEE011) over een dosisbereik van vier logaritmen (10 tot 10.000 nM). Behandeling met Ribociclib remt significant de substraatadhesieve groei vergeleken met de controle in 12 van de 17 onderzochte neuroblastoomcellijnen (gemiddelde IC50 = 306).±68 nM, alleen rekening houdend met gevoelige lijnen, waarbij de gevoeligheid is gedefinieerd als een IC50 van minder dan 1μM. Ribociclib-behandeling van twee neuroblastoomcellijnen (BE2C en IMR5) met aangetoonde gevoeligheid voor CDK4/6-remming resulteert in een dosisafhankelijke accumulatie van cellen in de G0/G1-fase van de celcyclus. Deze G0/G1-stilstand wordt significant bij Ribociclib-concentraties van respectievelijk 100 nM (p=0,007) en 250 nM (p=0,01).

CB17-immuundeficiënte muizen die BE2C-, NB-1643- (MYCN-geamplificeerd, gevoelig in vitro) of EBC1- (niet-geamplificeerd, resistent in vitro) xenotransplantaten dragen, worden eenmaal daags gedurende 21 dagen behandeld met Ribociclib (LEE011; 200 mg/kg) of met een voertuig controle. Deze doseringsstrategie wordt goed verdragen, aangezien er in geen van de xenotransplantaatmodellen gewichtsverlies of andere tekenen van toxiciteit worden waargenomen. De tumorgroei wordt aanzienlijk vertraagd gedurende de 21 dagen behandeling bij muizen die de BE2C- of 1643-xenotransplantaten herbergen (beide, p<0,0001), hoewel de groei na de behandeling werd hervat.

Opslag

Chemische structuur