Beschrijving

Obeticholzuur (INT-747) is een krachtige, selectieve en oraal actieve FXR-agonist met een EC50 van 99 nM. Obeticholzuur heeft een anticholeretisch en ontstekingsremmend effect. Obeticholzuur induceert ook autofagie[1][2][3].

Achtergrond

Obeticholzuur (6alfa-ethyl-chenodeoxycholzuur, 6-ECDCA, INT-747) is een krachtige en selectieve FXR-agonist met een EC50-waarde van 99 nM [1].

De farnesoïde X-receptor (FXR) is een nucleaire galzuurreceptor die betrokken is bij galzuurhomeostase, leverfibrose, lever- en darmontsteking en hart- en vaatziekten [2].

Obeticholzuur is een krachtige en selectieve FXR-agonist met anticholeretische activiteit [1]. Obeticholzuur is een semisynthetisch galzuurderivaat en een krachtige FXR-ligand. Bij door oestrogeen geïnduceerde cholestaseratten beschermde 6-ECDCA tegen cholestase geïnduceerd door 17α-ethynylestradiol (E217α) [2]. In cirrotische portale hypertensie (PHT) rattenmodellen reactiveerde INT-747 (30 mg/kg) de stroomafwaartse signaalroute van de FXR en verminderde de poortdruk door de totale intrahepatische vasculaire weerstand (IHVR) te verlagen zonder schadelijke systemische hypotensie. Dit effect ging gepaard met een verhoogde eNOS-activiteit [3]. In het Dahl-rattenmodel van zoutgevoelige hypertensie en insulineresistentie (IR) verhoogde een zoutrijk (HS) dieet de systemische bloeddruk aanzienlijk en verlaagde de weefsel-DDAH-expressie. INT-747 verhoogde de insulinegevoeligheid en remde de afname van DDAH-expressie [4].

Referenties:
[1]. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, et al. 6alfa-ethyl-chenodeoxycholzuur (6-ECDCA), een krachtige en selectieve FXR-agonist met anticholestatische activiteit. J Med Chem, 2002, 45(17): 3569-3572.
[2]. Fiorucci S, Clerici C, Antonelli E, et al. Beschermende effecten van 6-ethylchenodeoxycholzuur, een farnesoïde X-receptorligand, bij door oestrogeen geïnduceerde cholestase. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 313(2): 604-612.
[3]. Verbeke L, Farre R, Trebicka J, et al. Obeticholzuur, een farnesoïde X-receptoragonist, verbetert de portale hypertensie via twee verschillende routes bij cirrotische ratten. Hepatologie, 2014, 59(6): 2286-2298.
[4]. Ghebremariam YT, Yamada K, Lee JC, et al. FXR-agonist INT-747 reguleert de DDAH-expressie en verbetert de insulinegevoeligheid bij Dahl-ratten die met een hoog zoutgehalte worden gevoed. PLoS One, 2013, 8(4): e60653.

Productcitatie

• 1. Selina Costa. "Karakterisering van een nieuw ligand voor de Farnesoid X-receptor met behulp van transgene zebravissen." Universiteit van Toronto. Juni-2018.
• 2. Kent, Rebekka. "Effecten van fenofibraat op CYP2D6 en regulering van ANG1 en RNASE4 door de FXR-agonist Obeticholzuur." indigo.uic.edu.2017.

Opslag

Chemische structuur

Gerelateerde biologische gegevens

Gerelateerde biologische gegevens