Beschrijving

Niraparib (MK-4827) is een zeer krachtige en oraal biologisch beschikbare PARP1- en PARP2-remmer met IC50's van respectievelijk 3,8 en 2,1 nM. Niraparib leidt tot remming van het herstel van DNA-schade, activeert apoptose en vertoont antitumoractiviteit.

In vitro

Niraparib (MK-4827) remt PARP-activiteit met EC50=4 nM en EC90=45 nM in een hele-celtest. MK-4827 remt de proliferatie van kankercellen met mutant BRCA-1 en BRCA-2 met CC50 in het bereik van 10-100 nM. MK-4827 vertoont uitstekende PARP 1- en 2-remming met IC50 = respectievelijk 3,8 en 2,1 nM, en in een hele-celtest[1]. Om te valideren dat Niraparib (MK-4827) PARP in deze cellijnen remt, worden de A549- en H1299-cellen behandeld met 1μM MK-4827 voor verschillende tijdstippen en mat de enzymatische activiteit van PARP met behulp van een chemiluminescerende test. De resultaten tonen aan dat Niraparib (MK-4827) PARP binnen 15 minuten na de behandeling remt en ongeveer 85% remming bereikt in de A549-cellen na 1 uur en ongeveer 55% remming na 1 uur voor de H1299-cellen.

Niraparib (MK-4827) wordt goed verdragen en vertoont werkzaamheid als monotherapie in een xenotransplantaatmodel van BRCA-1-deficiënte kanker. Niraparib (MK-4827) wordt in vivo goed verdragen en vertoont werkzaamheid als monotherapie in een xenotransplantaatmodel van BRCA-1-deficiënte kanker. Niraparib (MK-4827) wordt gekarakteriseerd door aanvaardbare farmacokinetiek bij ratten met een plasmaklaring van 28 (ml/min)/kg, een zeer hoog distributievolume (Vd_ss=6,9 l/kg), lange terminale halfwaardetijd (t_1/2=3,4 uur), en uitstekende biologische beschikbaarheid, F=65%^[1]. Niraparib (MK-4827) verbetert in beide gevallen de stralingsrespons van de p53-mutant Calu-6-tumor, waarbij de enkelvoudige dagelijkse dosis van 50 mg/kg effectiever is dan tweemaal daags 25 mg/kg^].

Opslag

Chemische structuur