Achtergrond

Apixaban is een zeer selectieve en reversibele remmer van Factor Xa met Ki-waarden van respectievelijk 0,08 nM en 0,17 nM bij mens en konijn[1].

Factor X, ook bekend onder de naam Stuart-Prower-factor, is een enzym van de stollingscascade. Factor X wordt door hydrolyse geactiveerd tot factor Xa door beide factoren IX. Factor Xa is de geactiveerde vorm van de stollingsfactortrombokinase. Het remmen van factor Xa zou een alternatieve methode voor antistolling kunnen bieden. Direct Xa-remmers zijn populaire anticoagulantia [2].

In vitro: Apixabanhas vertoonde een hoge mate van potentie, selectiviteit en werkzaamheid op Factor Xa met een Ki van respectievelijk 0,08 nM en 0,17 nM voor menselijke factor Xa en konijnenfactor Xa [1]. Apixaban verlengde de stollingstijden van normaal menselijk plasma met de concentraties (EC2x) van 3,6, 0,37, 7,4 en 0,4 μM, die nodig zijn om respectievelijk de protrombinetijd (PT), de gemodificeerde protrombinetijd (mPT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd te verdubbelen. APTT) en HepTest. Bovendien vertoonde Apixaban de hoogste potentie in plasma van mensen en konijnen, maar minder potentie in plasma van ratten en honden in zowel de PT- als de APTT-assays [3].

In vivo: Apixaban vertoonde een uitstekende farmacokinetiek met een zeer lage klaring (Cl: 0,02 L kg-1h-1) en een laag distributievolume (Vdss: 0,2 L/kg) bij de hond. Daarnaast vertoonde Apixaban ook een matige halfwaardetijd met T1/2 van 5,8 uur en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 58%) [1]. In de konijnenmodellen met arterioveneuze shunttrombose (AVST), veneuze trombose (VT) en elektrisch gemedieerde carotis arteriële trombose (ECAT) produceerde Apixaban antitrombotische effecten met EC50 van 270 nM, 110 nM en 70 nM op een dosisafhankelijke manier [3 ]. Apixaban remde de factor Xa-activiteit significant met een IC50 van 0,22 μM in ex vivo bij konijnen [4]. Bij chimpansees vertoonde Apixaban ook een klein distributievolume (Vdss: 0,17 L kg-1), lage systemische klaring (Cl: 0,018 L kg-1h-1) en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 59%) [5].

Referenties:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Ontdekking van 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidine-1-yl)fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), een zeer krachtige, selectieve, effectieve en oraal biologisch beschikbare remmer van bloed stollingsfactor Xa[J]. Journal of medicinale chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Directe factor Xa-remmers als anticoagulantia [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, een orale, directe en zeer selectieve factor Xa-remmer: in vitro, antitrombotische en antihemostatische studies[J]. Journal of Thrombosis and Hemostase, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolisme, farmacokinetiek en farmacodynamiek van de factor Xa-remmer apixaban bij konijnen[J]. Journal of trombose en trombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
Hij K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Preklinische farmacokinetiek en farmacodynamiek van apixaban, een krachtige en selectieve factor Xa-remmer[J]. Europees tijdschrift voor geneesmiddelenmetabolisme en farmacokinetiek, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban is een zeer selectieve en reversibele remmer van Factor Xa met Ki-waarden van respectievelijk 0,08 nM en 0,17 nM bij mens en konijn[1].

Factor X, ook bekend onder de naam Stuart-Prower-factor, is een enzym van de stollingscascade. Factor X wordt door hydrolyse geactiveerd tot factor Xa door beide factoren IX. Factor Xa is de geactiveerde vorm van de stollingsfactortrombokinase. Het remmen van factor Xa zou een alternatieve methode voor antistolling kunnen bieden. Direct Xa-remmers zijn populaire anticoagulantia [2].

In vitro: Apixabanhas vertoonde een hoge mate van potentie, selectiviteit en werkzaamheid op Factor Xa met een Ki van respectievelijk 0,08 nM en 0,17 nM voor menselijke factor Xa en konijnenfactor Xa [1]. Apixaban verlengde de stollingstijden van normaal menselijk plasma met de concentraties (EC2x) van 3,6, 0,37, 7,4 en 0,4 μM, die nodig zijn om respectievelijk de protrombinetijd (PT), de gemodificeerde protrombinetijd (mPT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd te verdubbelen. APTT) en HepTest. Bovendien vertoonde Apixaban de hoogste potentie in plasma van mensen en konijnen, maar minder potentie in plasma van ratten en honden in zowel de PT- als de APTT-assays [3].

In vivo: Apixaban vertoonde een uitstekende farmacokinetiek met een zeer lage klaring (Cl: 0,02 L kg-1h-1) en een laag distributievolume (Vdss: 0,2 L/kg) bij de hond. Daarnaast vertoonde Apixaban ook een matige halfwaardetijd met T1/2 van 5,8 uur en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 58%) [1]. In de konijnenmodellen met arterioveneuze shunttrombose (AVST), veneuze trombose (VT) en elektrisch gemedieerde carotis arteriële trombose (ECAT) produceerde Apixaban antitrombotische effecten met EC50 van 270 nM, 110 nM en 70 nM op een dosisafhankelijke manier [3 ]. Apixaban remde de factor Xa-activiteit significant met een IC50 van 0,22 μM in ex vivo bij konijnen [4]. Bij chimpansees vertoonde Apixaban ook een klein distributievolume (Vdss: 0,17 L kg-1), lage systemische klaring (Cl: 0,018 L kg-1h-1) en een goede orale biologische beschikbaarheid (F: 59%) [5].

Referenties:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Ontdekking van 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidine-1-yl)fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), een zeer krachtige, selectieve, effectieve en oraal biologisch beschikbare remmer van bloed stollingsfactor Xa[J]. Journal of medicinale chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Directe factor Xa-remmers als anticoagulantia [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, een orale, directe en zeer selectieve factor Xa-remmer: in vitro, antitrombotische en antihemostatische studies[J]. Journal of Thrombosis and Hemostase, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolisme, farmacokinetiek en farmacodynamiek van de factor Xa-remmer apixaban bij konijnen[J]. Journal of trombose en trombolyse, 2010, 29(1): 70-80.
Hij K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Preklinische farmacokinetiek en farmacodynamiek van apixaban, een krachtige en selectieve factor Xa-remmer[J]. Europees tijdschrift voor geneesmiddelenmetabolisme en farmacokinetiek, 2011, 36(3): 129-139.

Chemische structuur