Het medicijnthalidomidewerd in de jaren zestig teruggeroepen omdat het verwoestende defecten veroorzaakte bij pasgeborenen, maar tegelijkertijd werd het op grote schaal gebruikt voor de behandeling van multiple sclerose en andere vormen van bloedkanker, en kan het, samen met zijn chemische verwanten, de cellulaire vernietiging bevorderen van twee specifieke eiwitten die deel uitmaken van een familie van conventionele ‘medicijnvrije’ eiwitten (transcriptiefactoren) die een specifiek moleculair patroon hebben, het C2H2-zinkvingermotief.

In een recente studie gepubliceerd in het internationale tijdschrift Science ontdekten wetenschappers van het MIT Boulder Institute en andere instellingen dat thalidomide en aanverwante medicijnen een startpunt kunnen bieden voor onderzoekers om een ​​nieuw type antikankermiddel te ontwikkelen dat naar verwachting ongeveer 800 kankerpatiënten zal bestrijden. transcriptiefactoren die hetzelfde motief delen. Transcriptiefactoren binden zich aan DNA en coördineren de expressie van meerdere genen, die vaak specifiek zijn voor bepaalde celtypen of weefsels; deze eiwitten worden in verband gebracht met veel vormen van kanker als ze misgaan, maar onderzoekers hebben ontdekt dat het moeilijk kan zijn om ze te targeten voor de ontwikkeling van medicijnen, omdat transcriptiefactoren vaak de plaatsen missen waar medicijnmoleculen ermee in direct contact komen.

Thalidomide en zijn chemische verwanten pomalidomide en lenalidomide kunnen hun doelwitten indirect aanvallen door een eiwit in te schakelen genaamd cereblon - twee transcriptiefactoren die C2H2 ZF bezitten: IKZF1 en IKZF3. Cereblon is een specifiek molecuul genaamd E3-ubiquitineligase en kan specifieke eiwitten labelen voor afbraak door de cellulaire bloedsomloop. Bij afwezigheid van thalidomide en zijn verwanten negeert cereblon IKZF1 en IKZF3; in hun aanwezigheid bevordert het de herkenning van deze transcriptiefactoren en hun labeling voor verwerking.

Een nieuwe rol voorditoudmedicijn

Het menselijk genoom kan ongeveer 800 transcriptiefactoren coderen, zoals IKZF1 en IKZF3, die bepaalde mutaties in het C2H2 ZF-motief kunnen tolereren; het identificeren van specifieke factoren die kunnen helpen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen kan onderzoekers helpen ontdekken of andere vergelijkbare transcriptiefactoren gevoelig zijn voor thalidomide-achtige geneesmiddelen. Als er een thalidomide-achtig medicijn aanwezig was, konden de onderzoekers de precieze C2H2 ZF-eigenschappen bepalen die werden waargenomen door het eiwit cereblon, dat vervolgens screende op het vermogen vanthalidomide, pomalidomide en lenalidomide om degradatie van 6.572 specifieke C2H2 ZF-motiefvarianten in cellulaire modellen te induceren. Uiteindelijk identificeerden de onderzoekers zes C2H2 ZF-bevattende eiwitten die gevoelig zouden worden voor deze medicijnen, waarvan er vier voorheen niet als doelwit werden beschouwd voor thalidomide en zijn verwanten.

De onderzoekers voerden vervolgens functionele en structurele karakterisering uit van IKZF1 en IKZF3 om de interactiemechanismen tussen de transcriptiefactoren, cereblon en hun thalidomide, beter te begrijpen. Daarnaast hebben ze ook 4.661 computermodellen met mutaties uitgevoerd om te zien of kon worden voorspeld dat andere transcriptiefactoren zich zouden koppelen aan cereblon in de aanwezigheid van het medicijn. De onderzoekers gaven aan dat op passende wijze gemodificeerde thalidomide-achtige geneesmiddelen cereblon ertoe zouden moeten aanzetten specifieke isovormen van de C2H2 ZF-transcriptiefactor te taggen om deze opnieuw te gebruiken.