Beschrijving

Lenalidomide (CC-5013) is een derivaat van Thalidomide en een oraal actieve immunomodulator.Lenalidomide (CC-5013) is een ligand van ubiquitine E3-ligase cereblon (CRBN) en veroorzaakt selectieve ubiquitinatie en afbraak van twee lymfoïde transcriptiefactoren, IKZF1 en IKZF3, door de CRBN-CRL4 ubiquitine-ligase.Lenalidomide (CC-5013) remt specifiek de groei van rijpe B-cellymfomen, waaronder multipel myeloom, en induceert IL-2-afgifte uit T-cellen.

Achtergrond

Lenalidomide (ook bekend als CC-5013), een oraal derivaat van thalidomide, is een antineoplastisch middel dat antitumoractiviteit vertoont via een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder activering van het immuunsysteem, remming van angiogenese en directe antineoplastische effecten.Het is uitgebreid onderzocht voor de behandeling van multipel myeloom en myelodysplastisch syndroom, evenals voor lymfoproliferatieve aandoeningen, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL) en non-Hodgkin-lymfoom.Volgens recente studies bevordert en herstelt Lnalidomide de functie van het immuunsysteem bij CLL-patiënten door een overexpressie van co-stimulerende moleculen in leukemische lymfocyten te induceren om de humorale immuniteit en de productie van immunoglobulinen te herstellen, en door het vermogen van T-cellen en leukemische cellen om synapsen met T te vormen te verbeteren. lymfocyten.

Verwijzing

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia en Segundo Gonzalez.Lenalidomide en chronische lymfatische leukemie.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomide is krachtig in het stimuleren van T-celproliferatie en IFN-γ en IL-2-productie.Van lenalidomide is aangetoond dat het de productie van pro-inflammatoire cytokinen TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 en verhogen de productie van ontstekingsremmende cytokine IL-10 uit menselijke PBMC's.Lenalidomide reguleert de productie van IL-6 direct en ook door remming van multipel myeloom (MM)-cellen en beenmerg-stromacellen (BMSC) interactie, wat de apoptose van myeloomcellen vergroot [2].Dosisafhankelijke interactie met het CRBN-DDB1-complex wordt waargenomen met Thalidomide, Lenalidomide en Pomalidomide, met IC50-waarden van ~30μM, ~3μM en ~3μM, respectievelijk Deze cellen met verminderde CRBN-expressie (U266-CRBN60 en U266-CRBN75) reageren minder dan de oudercellen op antiproliferatieve effecten Lenalidomide over een dosis-responsbereik van 0,01 tot 10μM[3].Lenalidomide, een thalidomide-analoog, functioneert als een moleculaire lijm tussen het menselijke E3-ubiquitine-ligase-cereblon en CKIα is aangetoond dat het de ubiquitinatie en afbraak van dit kinase induceert, waardoor vermoedelijk leukemische cellen worden gedood door p53-activering.

De toxiciteit van lenalidomide-doses tot 15, 22,5 en 45 mg/kg via IV-, IP- en PO-toedieningsroutes.Beperkt door de oplosbaarheid in onze PBS-doseringsdrager, worden deze maximaal haalbare lenalidomide-doses goed verdragen met uitzondering van één muisdood (van in totaal vier gedoseerde) bij de 15 mg/kg IV-dosis.Er werden met name geen andere toxiciteiten waargenomen in het onderzoek bij IV-doses van 15 mg/kg (n=3) of 10 mg/kg (n=45) of bij enig ander dosisniveau via IV-, IP- en PO-routes.

Opslag

Chemische structuur

Gerelateerde biologische gegevens

Gerelateerde biologische gegevens