Beschrijving

Lenalidomide (CC-5013) is een derivaat van Thalidomide en een oraal actieve immunomodulator. Lenalidomide (CC-5013) is een ligand van ubiquitine E3-ligase cereblon (CRBN) en veroorzaakt selectieve ubiquitinatie en afbraak van twee lymfoïde transcriptiefactoren, IKZF1 en IKZF3, door de CRBN-CRL4-ubiquitineligase. Lenalidomide (CC-5013) remt specifiek de groei van volwassen B-cellymfomen, waaronder multipel myeloom, en induceert de afgifte van IL-2 uit T-cellen.

Achtergrond

Lenalidomide (ook bekend als CC-5013), een oraal derivaat van thalidomide, is een antineoplastisch middel dat antitumoractiviteit vertoont via een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder activering van het immuunsysteem, remming van angiogenese en directe antineoplastische effecten. Het is uitgebreid onderzocht voor de behandeling van multipel myeloom en myelodysplastisch syndroom, evenals lymfoproliferatieve aandoeningen, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL) en non-Hodgkin-lymfoom. Volgens recente onderzoeken bevordert en herstelt Lnalidomide de werking van het immuunsysteem bij CLL-patiënten door een overexpressie van co-stimulerende moleculen in leukemische lymfocyten te induceren om de humorale immuniteit en de productie van immunoglobulinen te herstellen en het vermogen van T-cellen en leukemische cellen om synapsen met T te vormen te verbeteren. lymfocyten.

Referentie

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia en Segundo Gonzalez. Lenalidomide en chronische lymfatische leukemie. BioMed Onderzoek Internationaal 2013.

In vitro

Lenalidomide is krachtig in het stimuleren van T-celproliferatie en IFN-γ en IL-2-productie. Er is aangetoond dat lenalidomide de productie van pro-inflammatoire cytokines TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 en verhogen de productie van ontstekingsremmende cytokine IL-10 uit menselijke PBMC's. Lenalidomide reguleert de productie van IL-6 direct en ook door de interactie van multipel myeloomcellen (MM) en beenmergstromacellen (BMSC) te remmen, wat de apoptose van myeloomcellen vergroot [2]. Dosisafhankelijke interactie met het CRBN-DDB1-complex wordt waargenomen bij Thalidomide, Lenalidomide en Pomalidomide, met IC50-waarden van ~30μM, ~3μM en ~3μM, respectievelijk. Deze gereduceerde CRBN-expressiecellen (U266-CRBN60 en U266-CRBN75) reageren minder dan de ouderlijke cellen op de antiproliferatieve effecten van lenalidomide over een dosis-responsbereik van 0,01 tot 10μM[3]. Lenalidomide, een thalidomide-analoog, functioneert als een moleculaire lijm tussen het menselijke E3-ubiquitineligase cereblon en CKIα Er wordt aangetoond dat het de ubiquitinatie en afbraak van dit kinase induceert, waardoor vermoedelijk leukemische cellen worden gedood door p53-activering.

De toxiciteit van Lenalidomide-doses tot 15, 22,5 en 45 mg/kg via IV-, IP- en PO-toedieningsroutes. Beperkt door de oplosbaarheid in ons PBS-doseringsvehikel, worden deze maximaal haalbare doses Lenalidomide goed verdragen, met uitzondering van één muissterfte (van de vier in totaal toegediende doses) bij de IV-dosis van 15 mg/kg. Er zijn met name geen andere toxiciteiten waargenomen in het onderzoek bij IV-doses van 15 mg/kg (n=3) of 10 mg/kg (n=45) of bij enig ander dosisniveau via IV-, IP- en PO-routes.

Opslag

Chemische structuur

Gerelateerde biologische gegevens

Gerelateerde biologische gegevens