Achtergrond

Ezetimibe is een krachtige en nieuwe remmer van cholesterolabsorptie [1].

Cholesterol is een lipidemolecuul en is nodig om de structurele integriteit en vloeibaarheid van membranen te bouwen en te behouden.Het dient ook als een voorloper van vitamine D, galzuren en steroïde hormonen.

In gedifferentieerde Caco-2-cellen die waren geïncubeerd met een carotenoïde (1 M), remde ezetimibe (10 mg/L) het transport van carotenoïden met 50% remming voor ɑ-caroteen en β-caroteen.Ook remde het het transport van β-cryptoxanthine, lycopeen en luteïne:zeaxanthine (1:1).Tegelijkertijd remde ezetimibe het cholesteroltransport met 31%.Ezetimibe verminderde de expressie van de oppervlaktereceptoren SR-BI, ATP-bindingscassettetransporter, subfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1-eiwit (NPC1L1) en retinoïdezuurreceptor (RAR)γ, sterolregulerende element-bindende eiwitten SREBP -1 en SREBP-2, en lever X-receptor (LXR)β [3].

Bij apolipoproteïne E knock-out (apoE-/-) muizen remde ezetimibe (3 mg/kg) de cholesterolabsorptie met 90%.Ezetimibe verlaagde het plasmacholesterol, verhoogde HDL-spiegels en remt de progressie van atherosclerose [1].In fase III-onderzoeken bij mensen verlaagde Ezetimibe (10 mg) significant de niveaus van LDL-cholesterol, totaal cholesterol en triglyceriden en verhoogde het niveau van HDL-cholesterol [2].

Referenties:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, een krachtige cholesterolabsorptieremmer, remt de ontwikkeling van atherosclerose bij ApoE-knock-outmuizen.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2].Clader JW.De ontdekking van ezetimibe: een blik van buiten de receptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Tijdens A, Dawson HD, Harrison EH.Het transport van carotenoïden is verminderd en de expressie van de lipidetransporters SR-BI, NPC1L1 en ABCA1 wordt verlaagd in Caco-2-cellen die met ezetimibe zijn behandeld.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beschrijving

Ezetimibe (SCH 58235) is een krachtige cholesterolabsorptieremmer.Ezetimibe is een Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1)-remmer en is een krachtige Nrf2-activator.

In vitro

Ezetimibe (Eze) werkt als een krachtige Nrf2-activator zonder cytotoxiciteit te veroorzaken.Ezetimibe verbetert de transactivering van Nrf2, zoals blijkt uit een luciferasereportertest.Ezetimibe reguleert ook Nrf2-doelgenen, waaronder GSTA1, heemoxygenase-1 (HO-1) en Nqo-1 in Hepa1c1c7- en MEF-cellen.Ezetimibe reguleert Nrf2-doelgenen in Nrf2+/+ MEF-cellen, terwijl deze inductie volledig wordt geblokkeerd in Nrf2-/- MEF-cellen.Alles bij elkaar genomen fungeert Ezetimibe als een nieuwe Nrf2-inductor op een ROS-onafhankelijke manier [1].Humane huh7-hepatocyten zijn voorbehandeld met Ezetimibe (10μM, 1 uur) en geïncubeerd met palmitinezuur (PA, 0,5 mM, 24 uur) om leversteatose te induceren.Behandeling met ezetimibe vermindert de PA-verhoogde triglyceriden (TG)-spiegels aanzienlijk, wat consistent is met onze dierstudie.PA-behandeling resulteerde in een afname van ongeveer 20% in mRNA-expressie van ATG5, ATG6 en ATG7, die was toegenomen door behandeling met ezetimibe.Bovendien verhoogde de behandeling met ezetimibe de PA-geïnduceerde vermindering van de overvloed aan LC3-eiwitten [2].

MCE heeft de nauwkeurigheid van deze methoden niet onafhankelijk bevestigd.Ze zijn alleen ter referentie.

Toediening van Ezetimibe (Eze) vermindert het levergewicht van muizen die het methionine- en cholinedeficiënte (MCD) dieet krijgen.Dit komt overeen met de gunstige effecten van ezetimibe op leversteatose.Leverhistologie toont uitgesproken meerdere macrovesiculaire vetdruppeltjes bij muizen op het MCD-dieet, maar behandeling met ezetimibe vermindert het aantal en de grootte van die druppels aanzienlijk.Bovendien wordt leverfibrose bij muizen die het MCD-dieet krijgen aanzienlijk verminderd door Ezetimibe [1].Bloed- en leverlipideniveaus, waaronder TG, vrije vetzuren (FFA) en totaal cholesterol (TC), zijn significant verlaagd bij met ezetimibe behandelde OLETF-ratten.Bovendien vertonen OLETF-ratten hogere serumspiegels van glucose, insuline, HOMA-IR, TG, FFA en TC dan LETF-dieren, die significant worden verlaagd door ezetimibe.Bovendien gaf histologische analyse aan dat OLETF-controleratten grotere lipidedruppels in hepatocyten vertoonden dan LETO-controles van dezelfde leeftijd, die worden verzwakt door toediening van Ezetimibe [2].

Opslag

Chemische structuur