Achtergrond

Ezetimibe is een krachtige en nieuwe remmer van de cholesterolabsorptie [1].

Cholesterol is een lipidemolecuul en is nodig om de structurele integriteit en vloeibaarheid van membranen op te bouwen en te behouden. Het dient ook als een voorloper van vitamine D, galzuren en steroïde hormonen.

In gedifferentieerde Caco-2-cellen geïncubeerd met een carotenoïde (1 μM) remde ezetimibe (10 mg / l) het carotenoïdentransport met 50% remming voor ɑ-caroteen en β-caroteen. Ook remde het het transport van β-cryptoxanthine, lycopeen en luteïne:zeaxanthine (1:1). Tegelijkertijd remde ezetimibe het cholesteroltransport met 31%. Ezetimibe verlaagde de expressie van de oppervlaktereceptoren SR-BI, ATP-bindende cassettetransporter, subfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1-eiwit (NPC1L1) en retinoïdezuurreceptor (RAR)γ, sterol-regulerende elementbindende eiwitten SREBP -1 en SREBP-2, en lever-X-receptor (LXR)β [3].

Bij apolipoproteïne E knock-out (apoE-/-) muizen remde ezetimibe (3 mg/kg) de cholesterolabsorptie met 90%. Ezetimibe verlaagde het plasmacholesterol, verhoogde de HDL-waarden en remde de progressie van atherosclerose [1]. In fase III-onderzoeken bij mensen verlaagde Ezetimibe (10 mg) de niveaus van LDL-cholesterol, totaal cholesterol en triglyceriden aanzienlijk en verhoogde het niveau van HDL-cholesterol [2].

Referenties:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibe, een krachtige cholesterolabsorptieremmer, remt de ontwikkeling van atherosclerose bij ApoE-knock-outmuizen. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. De ontdekking van ezetimibe: een blik van buiten de receptor. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Tijdens A, Dawson HD, Harrison EH. Het transport van carotenoïden is verminderd en de expressie van de lipidentransporters SR-BI, NPC1L1 en ABCA1 wordt gedownreguleerd in Caco-2-cellen die zijn behandeld met ezetimibe. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beschrijving

Ezetimibe (SCH 58235) is een krachtige remmer van de cholesterolabsorptie. Ezetimibe is een Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1)-remmer en is een krachtige Nrf2-activator.

In vitro

Ezetimibe (Eze) werkt als een krachtige Nrf2-activator zonder cytotoxiciteit te veroorzaken. Ezetimibe verbetert de transactivatie van Nrf2, zoals blijkt uit een luciferase-reportertest. Ezetimibe stimuleert ook de Nrf2-doelgenen, waaronder GSTA1, heem-oxygenase-1 (HO-1) en Nqo-1 in Hepa1c1c7- en MEF-cellen. Ezetimibe stimuleert de Nrf2-doelgenen in Nrf2+/+ MEF-cellen, terwijl deze inductie volledig wordt geblokkeerd in Nrf2-/- MEF-cellen. Alles bij elkaar genomen fungeert Ezetimibe als een nieuwe Nrf2-inductor op een ROS-onafhankelijke manier [1]. Menselijke huh7-hepatocyten worden voorbehandeld met Ezetimibe (10μM, 1 uur) en geïncubeerd met palmitinezuur (PA, 0,5 mM, 24 uur) om hepatische steatose te induceren. Behandeling met ezetimibe verzwakt de door PA verhoogde triglyceriden (TG)-niveaus aanzienlijk, wat consistent is met onze dierstudie. PA-behandeling resulteerde in een afname van ongeveer 20% in de mRNA-expressie van ATG5, ATG6 en ATG7, die was toegenomen door behandeling met Ezetimibe. Bovendien verhoogde de behandeling met Ezetimibe de PA-geïnduceerde vermindering van de overvloed aan LC3-eiwitten aanzienlijk [2].

MCE heeft de nauwkeurigheid van deze methoden niet onafhankelijk bevestigd. Ze zijn alleen ter referentie.

Toediening van Ezetimibe (Eze) vermindert het levergewicht van muizen die het methionine- en choline-deficiënte (MCD) dieet kregen. Dit komt overeen met de gunstige effecten van Ezetimibe op hepatische steatose. Leverhistologie toont uitgesproken meerdere macrovesiculaire vetdruppeltjes bij muizen die het MCD-dieet volgen, maar behandeling met Ezetimibe vermindert het aantal en de grootte van die druppels aanzienlijk. Bovendien wordt leverfibrose bij muizen die het MCD-dieet krijgen aanzienlijk verzwakt door Ezetimibe[1]. Bloed- en leverlipidenniveaus, waaronder TG, vrije vetzuren (FFA) en totaal cholesterol (TC), zijn significant verlaagd bij met Ezetimibe behandelde OLETF-ratten. Bovendien vertonen OLETF-ratten hogere serumwaarden van glucose, insuline, HOMA-IR, TG, FFA en TC dan LETF-dieren, die aanzienlijk worden verlaagd door Ezetimibe. Bovendien gaf histologische analyse aan dat OLETF-controleratten grotere lipidendruppeltjes in de hepatocyten vertoonden dan LETO-controleratten van dezelfde leeftijd, die worden verzwakt door toediening van Ezetimibe[2].

Opslag

Chemische structuur